华法林的应用--钢丝上的舞蹈

目前华法林的主要临床应用领域包括房颤血栓预防(尤其是左心耳血栓预防)、深静脉血栓预防与治疗、 肺栓塞预防与治疗、心腔内血栓预防与治疗、稳定性冠心病、心脏瓣膜置换术后等。

作为经典的口服抗凝药,华法林在很多方面有其不可取代性。但是由于华法林本身的一些特点,如有效治疗窗窄,个体间剂差异大,导致它的临床使用严重不足,影响了疗效的发挥。

临床常用INR (国际标准化比值)监测华法林的效果。

华法林个体差异的遗传因素: CYP2C9与VKORC1基因

CYP2C9基因编码的酶参与华法林的代谢。中国人群中最常见的突变基因型是CYP2C9*3 ( 1075A>C) ,该碱基突变导致CYP2C9酶活性降低,患者在治疗初始阶段需要的华法林维持剂量较低,到达稳态剂量所需时间更长,发生抗凝过量的风险显著升高,因此,患者出血风险显著升高。

VKORC1基因编码的维生素k氧化还原酶是华法林的作用靶点。该基因常见的启动子区-1639G>A突变导致酶活性降低,使得人体凝血功能减弱,患者对华法林敏感性提高,所需剂量相应降低。因此,该基因的突变,也导致患者的出血风险显著升高。

根据基因型指导华法林剂量,临床获益明显

研究表明,根据患者CYP2C9和VKORC1基因型来指导华法林剂量,比传统的经验型剂量调整用药,对患者的疗效获益及避免出血等不良事件的发生有重要意义。

指南建议根据CYP2C9与VKORC1基因型用药

2015年国家卫生计生委发布了《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南》, 对于根据CYP2C9和VKORC1基因型建议的华法林初始剂量给出了明确的建议。

CYP2C9参与华法林的代谢, CYP2C9*3纯合子和杂合子基因型个体S-华法林的口服清除率分别下降 90%和66% ,因此华法林的给药剂量需相应降低。携带VKORC1基因-1639A的个体 ,对华法林更为敏感 ,也应减少华法林的用药剂量。

CYP2C9和VKORC1基因检测,指导华法林精准用药

CYP2C9和VKORC1基因突变都使得患者对华法林更敏感,出血风险显著升高,因此需要相应降低华法 林给药剂量。预先检测患者基因型,提前确定华法林剂量范围,可以提高用药安全性和治疗效率。